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作者：江庆龄来源：中国科学报发布时间：2026/2/16 10:56:07 选择字号：小中大

有望解决转移瘤耐药难题，科学家揭示肿瘤“免疫围墙”形成机制

2021年1月，王广川离开了工作五年的美国耶鲁大学，加入中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（以下简称分子细胞卓越中心）任研究员，开展肿瘤免疫逃逸机制和免疫治疗相关研究。

彼时，他心里带着一个疑问：肿瘤在转移的过程中，会形成独立的转移灶，对应着特定的肿瘤微环境。而这独特的“生态系统”，直接影响着免疫治疗的疗效。这背后的机制是什么？

依托于分子细胞卓越中心在生命科学前沿基础研究与应用基础研究方面的积淀，王广川一边组建实验室，一边找“帮手”。王广川了解到，陈洛南（现上海交通大学讲席教授）团队在生物信息领域深耕多年，景乃禾（现广州实验室研究员）团队具有基于激光显微切割的转录组测序技术方面的技术优势。一个干湿结合的联合团队很快组建起来。

随着项目稳步推进，他们逐渐搭建起一套新型技术平台——空间CRISPR筛选与激光显微切割介导的转录组测序解析肿瘤免疫微环境（CLIM-TIME）。基于该平台，研究团队首次在高通量尺度上建立了“肿瘤内在遗传扰动—微环境结构—免疫治疗效果”之间的因果联系，新发现的微环境重塑分子则有望为解决转移瘤耐药难题提供新策略。2月12日，这项研究成果发表于《细胞》。

王广川团队。分子细胞卓越中心供图，下同

利器在手，迈向高通量空间解析

人体内存在一支精密运作的“护卫队”——免疫系统。它们持续巡逻，识别并清除异常细胞，维系机体稳定。但在一些情况下，这支护卫队会陷入被动，比如遇到肿瘤时。

早在1968年，赫尔斯特罗姆夫妇便发现，淋巴细胞在体外可以有效识别和杀伤肿瘤细胞，但在体内却无法有效阻止肿瘤的进展。这一现象后来被称为赫尔斯特罗姆悖论。

到现在，人们已经明白，影响淋巴细胞发挥作用的除“免疫检查点分子”外的另一个关键原因就是肿瘤微环境。可以说，肿瘤微环境是肿瘤细胞赖以生存的“生态系统”，不仅影响肿瘤转移和发展，也在很大程度上决定着临床疗效。近年来，免疫检查点抑制剂和T细胞疗法等免疫治疗手段为许多肿瘤患者带来了希望。然而，现有免疫疗法在多数实体瘤中的总体响应率仍然有限。

“肿瘤微环境是限制实体瘤免疫疗效的一个关键障碍。”王广川将肿瘤比作犯罪分子，周围正常的细胞是普通民众，免疫T细胞就是警察。肿瘤微环境像一堵无形的围墙，阻挡免疫T细胞“缉拿”肿瘤细胞。此外，即便进入了肿瘤内部，由于各种抑制性因素存在，免疫T细胞也不能有效识别和清除肿瘤细胞。

换言之，肿瘤可以通过遗传突变“改造”特定微环境并形成免疫屏障，导致免疫治疗疗效受限。

那么，这是如何实现的？

此前，已经有不少团队开展“点”上的研究。他们从某一个或几个与肿瘤微环境相关的基因着手，推动学界对于免疫治疗与肿瘤微环境之间关系的认知不断提升，部分工作已向临床推进。

王广川和合作者们，则想从更宏观的角度切入。他们将肿瘤微环境视为一个整体，通过探究其形成规律，解析肿瘤微环境导致免疫治疗耐药的机制。

王广川表示：“肿瘤在转移过程中，每一个肿瘤细胞都会形成自己独立的微环境。如果对每个细胞进行不同的基因敲除或者扰动，就可以研究相应的微环境特征，以及微环境与免疫之间的关系。”

CLIM-TIME应运而生。该平台集成了空间扰动筛选、免疫荧光染色、转录组测序等技术，无需对所有样本进行单细胞测序，即可实现对肿瘤微环境的高通量空间解析。

CLIM-TIME工作流程图。

有了“利器”，还需要大量的数据支撑。团队在肺癌的肺转移小鼠模型中，共获取3000多个转移灶样本，进行系统的实验分析和验证。

“这项技术的核心在于能够进行高通量分析，可同时解析数百种基因对肿瘤免疫微环境的影响。”王广川说道。

直击源头，攻破免疫屏障

在CLIM-TIME 技术的帮助下，研究团队对391种临床上常见的肿瘤抑癌基因驱动形成的转移瘤微环境进行了系统分析，并结合微环境中细胞分布特点、对免疫药物耐受性等不同特点，将肿瘤微环境划分为7种类型。

基因突变塑造的免疫微环境特征及免疫功能解析。

举例而言，DNA 损伤修复的基因缺失形成的转移瘤微环境中有大量免疫细胞“入驻”，肿瘤对免疫药物“敏感”；而另一种导致Hippo通路中转录激活因子YAP蛋白激活的抑癌基因缺失，则会形成“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境，肿瘤对免疫药物“反应迟钝”，免疫治疗疗效受限。

进一步地，研究团队将目光锁定在“髓系细胞富集但T细胞排斥型”转移瘤微环境上。他们通过多种实验手段发现，这类微环境中胶原蛋白的沉积显著增加。过度沉积的胶原使肿瘤组织结构更加致密，阻碍T细胞进入肿瘤内部。

“这些胶原就像蜘蛛织的网，不仅为肿瘤提供支撑，还能‘招募’免疫细胞前来。这些免疫细胞如同被网捕获的猎物，使得这张网越发致密，从而将T细胞阻挡在外。”王广川解释道。

关键在于想办法打破这张网。研究团队筛选发现了一个维持肿瘤微环境“屏障”结构的关键分子——赖氨酸氧化酶样蛋白2（LOXL2）。将LOXL2突变或者敲除后，肿瘤微环境中的胶原沉积显著减少。由此，被阻挡的T细胞能够成功突破“屏障”，顺利进入肿瘤内部进行“杀伤”。值得一提的是，研究团队在多种小鼠以及肺转移瘤动物模型中都进行了验证，该策略均增强了免疫治疗的抗肿瘤效果。

与此同时，团队利用机器学习，找到了决定转移瘤免疫状态的因果基因，并构建了凭借“30个特征基因”可准确预测免疫治疗效果的模型。

“在小鼠肿瘤模型中，我们的预测模型准确率高，超过80%。”陈洛南表示，“未来随着技术进一步向临床落地，可以和影像学和液体活检等诊断方法相结合，提升患者免疫治疗的预后准确度。”

“这项工作主要是在动物模型上开展的，我们也希望将来有临床的机会。”王广川补充道，“我们建立的这套技术体系，也可以用于肿瘤微环境相关的其他基础研究。”

以老带新，探索建制化攻关模式

在分子细胞卓越中心副主任许琛琦看来，王广川团队的此项工作也是研究所在科研体制机制改革探索中的一个代表性案例。

近几年，聚焦“抢占科技制高点”这一新时代下的新任务，分子细胞卓越中心积极探索生命科学领域的建制化攻关模式。

2024年，许琛琦牵头成立了“淋巴细胞赋能”攻关团队。团队成员最初只有许琛琦、杨巍维和王广川3位研究员，后来韩硕和赵祥两位青年科研人员也加入进来。他们的研究方向各有侧重，很好地形成了互补。

团队采用“以老带新”的模式，许琛琦和杨巍维两位更有经验的科研人员负责把控大方向，为3位年轻PI提供针对性建议；年轻人活跃的学术思想，也能给“前辈”带来新思路。同时，分子细胞卓越中心也为团队提供了稳定的经费支持。

许琛琦补充：“未来也会适当补充一些新鲜力量，但团队整体不会太大。六十年前由我所和中国科学院有机化学研究所、北京大学合作完成的人工全合成结晶牛胰岛素，最后三方协作阶段的核心团队规模也不大。对生命科学领域的基础研究来说，关键不在人数多少，而在于核心技术突破。”

在瞄准国家重大需求的基础上，分子细胞卓越中心鼓励团队科研人员开展自由探索。目前，“淋巴细胞赋能”攻关团队每周召开一次联合组会，一方面碰撞思维火花，另一方面探讨实验方法和技术，加速各组推进项目。

“目前，3位年轻成员均已成长起来。”许琛琦说道。除了此次进展，韩硕团队开发的“基于邻近标记的抗原扩增技术”，于2025年9月发表于《自然》，赵祥团队也有望在近期发表重要成果。

值得一提的是，这些前沿的基础研究成果，也在向临床迈进。如许琛琦团队正在与君实生物合作开展CAR-T 治疗临床研究，杨巍维团队则正在推进肠息肉（早期肠腺瘤）的代谢干预临床转化。

“我们希望能够走通理论探索到疗法创新以及临床落地的全流程，进而给其他人一些参考经验。”许琛琦同时强调，“对于聚焦基础研究的科研院所来说，核心仍是开展从‘0’到‘1’的探索，‘1’到‘10’则是随着研究推进自然而然发生的。”

目前，分子细胞卓越中心共有包括“淋巴细胞赋能”在内的3个攻关团队。“我们希望每个团队都有比较鲜明的特色，由资深科研人员牵头、年轻人参与，最终形成团队成员共同进步的良好生态。”许琛琦说道。

相关论文信息：http://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.042

有望解决转移瘤耐药难题，科学家揭示肿瘤“免疫围墙”形成机制—新闻—科学网

　　该来的还是来了，已经连续走跌7天的中国人保，在A股IPO后首个解禁日，迎来大跌，盘中一度跌停。自11月7日至今，中国人保市值已蒸发超530亿。

　　今日，中国人保A股低开低走，盘中放量持续下挫，截至收盘，中国人保下跌9.94%，报价7.16元，全天成交14.2亿元，换手率达3.47%，市值蒸发近300亿。

　　值得注意的是，这是中国人保A股上市以来的第二个跌停，此前中国人保股价曾走出“9天7涨停”的大行情，不过随后被中信证券看空，股价随即跌停。

　　有投资人士向券商中国记者分析，中国人保解禁日大跌，主要源自其解禁股数达到45.9亿股，数量较多，对应解禁市值较大，对股价形成压力。同时，人保A股上市以来涨幅较大，股价已经翻倍，为锁定期实现良好收益的解禁股东减持套现，提供了一定动力。

　　与H股估值比较，中国人保A股的估值属于较高的。截至上周五收盘，中国人保A股股价是H股的2.78倍，A股溢价率177.56%，在116家A+H上市公司中排在第16位。中国人保H股——中国人民保险集团今日仍然上涨0.31%。

　　连续8个交易日走跌，市值蒸发500亿

　　11月18日，中国人保低开低走，盘中持续下挫，截至收盘，中国人保下跌9.94%，报价7.16元，一天蒸发近300亿。此前，中国人保已连续走跌7个交易日。短短8个交易日，中国人保A股市值蒸发超530亿。

　　中国人保18日的一个重要事件是其首发后迎来首个限售股解禁日。中国人保13日公告，本次限售股上市流通数量约为45.9亿股，占本公司股本总数的10.38%，上市流通日期为2019年11月18日。

　　本次限售股解禁，涉及8名股东，包括全国社会保障基金理事会和7家战略投资者。

　　本次限售股上市流通后，中国人保还有298.96亿股限售股股份，占本公司股本总数的67.60%。

　　为何解禁压力较大？

　　与中国人保一同于11月18日迎来解禁股上市的还有多只股票，包括凯莱英、中联重科、汇金科技、上海银行等。为何中国人保跌势较大？

　　1、解禁股数、占流通股比例、解禁市值都较大

　　中国人保A股首发后的本次限售股上市流通数量约为45.9亿股，占该公司股本总数的10.38%，占流通A股比例达到81.95%。

　　以上周五收盘价7.95元/股计算，中国人保解禁股对应市值365亿元，解禁市值较高，对股票的股价压力较大。

　　在解禁日到来之前，中国人保已连续走跌7个交易日，市值从3300亿降至3000亿，蒸发了将近300亿。

　　2、上市一年来涨幅高，解禁投资者卖出动力大

　　中国人保A股上市一年以来，股价已翻倍，涨幅较高，也使得限售股东收益较大，也使得其有更大动力卖出股票套现。

　　此前中国人保发行价格较低，仅为3.34元，对应1倍PB、8.87倍PE，这使得其吸引了不少战略投资者。一家战投相关投资负责人就曾对券商中国记者称，参与人保的战略配售，是财务投资的考虑，对人保的财产险业务优势和价值很认可，以1倍PB认购，还有上涨空间。同时，与网下发行的抽签方式相比，战略投资的优势是能够确保获得一定数量，只不过有一年锁定期。

　　期间被广泛关注的一个事件是，在一季度A股市场大热的行情中，中国人保成为首家被看空的上市公司。中国人保A股于2月下旬至3月上旬连续多日大涨，曾出现金融股罕见的“9天7涨停”涨势，股价最高涨至12.78元，被首次覆盖的中信证券出具了“卖出”评级研报。

　　中国人保目前A股估值如何？

　　经历了上市一年来的上涨后，中国人保的A股估值如何？通过与A股同业以及与H股自身的对比，可以有所发现。

　　中国人保A股市盈率15.7倍，在A股五大保险股中，仅次于近日涨势凌厉的中国人寿(19.6倍)。市净率(PB)方面，则中国人保为1.86倍，在保险股中并不高。

　　值得说明的是保险股的估值一般不采用PE和PB，而较多采用寿险公司的内含价值法与财险公司的PB法加总。不过各上市险企的业务类型和比重都不同，单一方法并不一定合理反映其估值。

　　与H股估值比较，中国人保A股的估值则属于较高的。截至上周五收盘，中国人保A股股价是H股的2.78倍，A股溢价率177.56%，在116家A+H上市公司中排在第16位。

　　今年8月份，在回答记者关于A股对H股大幅溢价的问题时，中国人保有关人士也表示，A、H两个市场的投资者结构完全不同，有溢价是正常的。同时，A股市场对于人保集团回归A股，市场也是高度关注的，人保认为是H股被低估了。

　　就在解禁前不久的11月1日，中国人保还举办了投资者开放日，这不仅是A股上市后首个开放日，也是集团整体于2012年在港股上市以来的首个。当天，中国人保集团管理层及子公司高管到场，向外界介绍了人保在注入现代因素、增强活力和市场竞争力上的情况，释放了更多关于商业模式变革和子公司转型细节的信息。这也被称为是人保管理层为作为上市企业的中国人保做好市值管理的一个行动。

　　股价曾“9天7涨停”飙至12.78元，被中信证券看空

　　中国人保2018年11月16日上市以来，股价上涨至7.7元附近后开始震荡下行，较长时间在6元以下徘徊。不过随着今年一季度A股市场行情到来，其股价再度掉头上冲。

　　期间被广泛关注的是，中国人保A股于2月下旬至3月上旬连续多日大涨，曾出现金融板块罕见的“9天7涨停”涨势，股价最高涨至12.78元。由此，中国人保被首次覆盖的中信证券出具了“卖出”评级研报，其成为当时首家被看空的上市公司。

　　中信证券3月7日发布研报称，中国人保A股显著高估，首次给予“卖出”评级，预计合理估值区间为每股4.71-5.38元，预计未来一年潜在下跌空间超过53.9%。

　　目前看，中国人保的A股股价还高于中信证券这份研报所给出的股价合理范围，仍有24.86%-34.22%的下跌空间。

　　事实上，在中信证券发布上述看空研报后，有券商机构分析师表示，不一定会对中国人保A股跟进给予“卖出”评级。不过，其认为，中国人保估值更应对照港股估值，相对来说，H股价格更为公允。当时，中国人保H股价格在3.65港元/股，11月18日最新收盘3.22港元/股。

　　中信证券上述研报也称，建议投资者关注尚处于估值低位的中国人民保险集团(即中国人保H股)。因仍然看好公司作为龙头财险公司盈利优势，仍有望为股东带来合理的财务回报。该报告结合3月6日数据称，中国人保H股股价股价显著低估，首次覆盖给予中国人保H股“增持”评级。

　　(券商中国)

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2500亿大蓝筹跌停！中国人保8天跌去530亿

　　“汪书记，这么快就弄好了，谢谢你啊，都快下班了，还特意送过来。有了这枚‘爱心二维码’胸牌，我和老伴出去再远也不怕啦！”“不用谢，这是我们应该做的，今后您有什么需要随时告诉我们。”9月25日下午5时许，在贵池区池阳街道古舜社区杏村小区，家住8号楼的李奶奶开心地从汪绍琴手中接过两枚“爱心二维码”胸牌。　

　　今年48岁的汪绍琴现任古舜社区党委书记、居委会主任，自1993年走上社区工作岗位以来，一直扎根基层，以“做好社区民生‘微’实事”为目标，深入调查研究、不断探索社区建设新路子、服务民生新途径，每天忙着解民忧、纾民困，社区居民视她为自己的“贴心人”。今年7月，汪绍琴被评为“池州好人”。　

　　古舜社区位于主城区中心地段，属于商居结合型社区，辖区有农贸市场、超市、商业步行街和5个开放式小区，流动人口多，管理难度大。汪绍琴自任职以来，立足社区实际，精细化服务，大力提升社区治理水平。　

　　她从小处着手，在全市率先设立“邻里议事点”，制定“我为群众办实事”任务清单，积极解决巷道环境整治、晾晒点安装、充电桩设置等重难点问题。　

　　她创新工作思路，探索建立“3156”工作法破解社区治理难题，实行楼栋调解、网格调解、社区调解三层网络体系，开展网格化信息采集、资源整合、成效检验等工作；成立“钱姐工作室”，发动党员、社会工作者、群防群治队伍等“进群”搭建参与平台；组建香樟“古舜之家”“五彩阳光驿站”“乐邻祥和小屋”“心援助幸福家”“解忧援助小栈”5支专业联调团队，动员社区工作者、业委会、志愿者、楼栋长等社会力量共同参与，发挥专业团队优势；采取“听、问、调、帮、和、访”6步工作法使调解工作更加多元化、专业化。2022年“3156”工作法被安徽省民政厅授予“全省优秀社区工作法”。　

　　近年来，汪绍琴依托“香樟古舜”党建服务品牌，为38户困难家庭提供居家关爱服务；为25名社区老年人精心设计订制专属个人的“爱心二维码”，给老年朋友的安全提供有力保障；联合池州学院大学生志愿者先后共为800余名留守儿童连续8年开展“爱暖童心筑梦启航”志愿服务活动；搭建创业就业平台，推送各类就业信息近千余条，帮助推荐就业岗位45个。　

　　多年来，汪绍琴在平凡的工作岗位上始终恪守“奉献不言苦，追求无止境”的人生格言，不仅高质量完成上级交办的各项工作任务，还赢得了群众的广泛赞誉。她先后获得“全国妇联系统劳动模范”“池州市皖美警嫂”“池州市‘十佳’村（社区）党组织书记”等荣誉，并当选安徽省第十一次党代会代表、池州市第五次党代会代表、贵池区第十六届人大代表。　

　　“我只是一个平凡的社区干部，取得的成绩属于社区所有工作人员。今后，我将继续用心用情做好服务，努力成为社区居民最信赖的‘贴心人’。”面对众多荣誉和赞美，汪绍琴说。（记者倪晓春）

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